2017年9月15日金曜日

ホルモン療法が効かなくなる理由

「難治性前立腺がんの診断・治療の新たな標的「PSF」発見」 東京都健康長寿医療センター
ホルモン療法が効かなくなり、去勢抵抗性がん(CRPC)となると、アンドロゲン受容体の異常増加やAR-V7(悪玉変異体)の異常発現(20倍ぐらい)が見受けられる。その発生機序は不明なままだったが、このたび、その司令塔を担っているのがPSFとそのパートナー役であるNONOが、RNAの成熟に重要なタンパク質群を制御することにより、異常なホルモン受容体タンパク質の産生や悪玉変異体V7の出現に至ることを解明した。PSFやNONOが治療後の再発や生存率を予測する診断マーカーとなることを発見した。また、動物モデルの実験では、PSFを抑制することでホルモン療法の効かない難治性の前立腺がんに対して治療効果を示すことも明らかにした。同研究グループでは、その機能を阻害する創薬候補の開発も進めている。
「これは、従来にない方面からの治療薬へのアプローチであり、前立腺がん治療のブレイクスルーとなる可能性が考えられる」と研究グループは述べている。
プレスリリースはこちらです。           http://www.tmghig.jp/J_TMIG/images/press/pdf/press20170912.pdf

上記の記事に関連してこのような発表もみつかりました。
科学雑誌「Nature Communications」オンライン版に発表 2015年9月25日
東京大学大学院医学系研究科抗加齢医学講座の井上聡特任教授と同医学部附属病院老年病科の高山賢一助教らの研究グループは、アンドロゲンレセプターの活性化など、前立腺がんのホルモン療法に対して獲得される耐性について、その仕組みをエピゲノムの観点から世界で初めて明らかにしました。
エピゲノムが分からないと理解がすずらいので、その補足説明しておきます。
DNAの塩基配列情報全体のことをゲノムと称し、ヒストンというタンパクに巻きつく形で圧縮され、細胞の核内に収納されています。エピゲノムすなわちメチル化・アセチル化というヒストン修飾がDNAに加わることにより、表現型や遺伝子発現量を変化させ、DNAのどの遺伝子を働かせるかをコントロールしています。様々な外部の環境変化が細胞にシグナルとして伝わり、特定の酵素群がエピゲノムの作用に影響を及ぼします。ヒトの体は60兆個の細胞からなり、そのすべてが同じDNAをもっているのに、体の部位によって違う細胞になるのは、エピゲノムによりゲノムDNAの情報が的確にコントロールされているからです。
ホルモン療法に対する耐性を獲得した場合、マイクロRNA-29の発現は活性化されています。それによりDNA修飾を担うTET2遺伝子の発現を抑制することで、細胞内のエピゲノム状態を変化させ、前立腺癌関連遺伝子群が活性化されることを見出しました。このエピゲノム状態の変化が、癌関連遺伝子の発現やアンドロゲンレセプターを活性化し癌悪性化の鍵として関わっていることがわかりました。
井上特任教授は次のように説明をしています。
「前立腺癌細胞がホルモン療法に対する耐性を獲得したマウスに、マイクロRNAの働きを抑制する薬剤を投与すると、ホルモン療法の効き目が高まりました。実際に前立腺癌を患っている患者さんの細胞で発現されているマイクロRNAの量を分析したところ、マイクロRNAの発現が高いほど前立腺癌を再発しやすいこともわかりました。」
 

2017年8月13日日曜日

「がん光免疫療法」について

「がん光免疫療法」は、米国立衛生研究所主任研究員の小林久隆先生がリーダーとなって進めている、近年、注目を集めている次世代の治療法です。
がん細胞特有のタンパク質(抗原)と結びつく抗体にIR700という光感受性物質をくっつけて体内に注入、近赤外線を当てると、熱エネルギーの作用でがんの細胞膜に傷が付き、細胞内に水分が進入、がん細胞が膨れ上がり、僅か1~2分で細胞膜が破壊される(ナノ・ダイナマイト)。
細胞膜が破壊されたがん細胞は、免疫による攻撃対象となるので、転移がんに対しても有効だが(複数のがん巣を設けたラットに対し、一か所のみに近赤外線照射を行っても、すべてが治癒したとか)、がんの免疫抑制細胞に対しても同様のナノ・ダイナマイトをしかければ、さらに確実性が増す可能性も。
細胞膜の破壊という物理的な現象は、生物全般に共通していることなので、ラットの成果はほぼそのまま人間にも通用すると見込まれており、実際、2015年から米国で始まった頭頚部がんの臨床試験(現在は第Ⅱ層試験中)では、予想通りの好成績が出ているとか。
身体に毒を入れず、がん細胞だけを破壊するので、副作用もほとんどなく、この治療で免疫細胞を弱らせることもない。
がん特有のタンパク質(遺伝子)変異に対する抗体6~7種類と、がんの免疫抑制に関与する抗体2~3種類を特定できれば、大部分の固形がんの治療が可能になるという。
頭頚部がんに続いて、臨床試験の準備が進んでいるのは、大腸がん、すい臓がん、乳がん、悪性黒色腫など。

前立腺がんも動物(ラット)実験では、良い結果が出ているとか。
近年の新薬は怖ろしく高額であり、医療行政の破綻も危惧さえているが、これで歯止めのかかる可能性もあるという。この治療法は2011年に論文として発表され、
(この時には、このブログ「前立腺がんMEMO」でも紹介をさせていただきました

 http://higepapa.blogspot.jp/2011/11/blog-post.html )
翌年には、
オバマ前大統領も一般教書演説で取りあげています。
このライセンスを持つベンチャー企業には三木谷さん(楽天)が資金面での支援を行っており、できれば日米ほぼ同時の実用化を目指したいとか。
興味があれば、まずはこちらの動画をご覧ください。
https://www.youtube.com/watch?v=E3g1qVwNoZM
もう少し詳しく知りたい方にはこちらの本が良さそうです。

「がん光免疫療法の登場」(永山悦子著:2017/8/30出版)

2017年4月16日日曜日

不安が強いほど、不要な手術を選択する可能性が高い


「Journal of Urology」2017年2月号
 米ニューヨーク州立大学バッファロー校のHeather Orom氏らが、「限局性前立腺がん」と診断された男性1,531人を対象に、治療選択に関する行動を分析したところ、監視療法が妥当と思われる低リスク患者でも、がんと判明後の精神的な不安が強い患者ほど、外科手術を選択する確率が高いことが判明した。
Orom氏らは次のように述べている。
「精神的苦痛が、低リスクの前立腺癌患者に積極的治療を選択させる大きな誘因となっている。予後に関する明確な情報と不安への対処法を提供することで、治療に関する意志決定プロセスが改善され、過剰治療による生活の質の悪化を防ぐことが望まれる。外科手術や放射線療法などの積極的治療は、程度の差はあれ、勃起不全や尿失禁などなんらかの副作用を伴うもの。低リスクの前立腺がんであれば、監視療法の選択により、過剰治療を回避できる可能性がある。」

ASCO等による「前立腺癌患者の小線源療法に関する臨床ガイドライン」の改定について

米国臨床腫瘍学会(ASCO)とCancer Care Ontarioは、「前立腺癌患者の小線源療法に関する臨床ガイドライン」の改定に関し、共同発表を行った。
(Journal of Clinical Oncologyに2017年3月27日掲載)

http://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/asco-and-cancer-care-ontario-update-guideline-radiation

今回のガイドライン更新では、専門家パネルによる、無作為比較試験5件(2011年から2016年12月まで)の検討が行われ、さまざまなリスクグループに対し、エビデンスに基づいた提唱が行われ、最も効果的な小線源療法があげられています。

(改定の要点をいくつか抜粋しておきます。)

・低リスクの前立腺がん患者の場合、低線量率小線源療法(LDR)単独、外照射単独、または手術が提唱されるべき。

・中・低リスクの前立腺がん患者の場合は、LDR単独 での対応が可能な場合もある。

・外照射 ( ホルモン療法(ADT)の有無を問わない)を選択する 中リスクの前立腺がん患者に対しては、LDR(低線量率小線源療法)またはHDR(高線量率小線源療法)よるブースト照射を追加する提案がなされても良い。

・「外照射 + ホルモン療法(ADT)」を受けている高リスクの前立腺がん患者に対しては、LDRまたはHDRによるブースト照射を提唱すべきである。

・患者に対しては、複数の分野からバランス良く、すべての治療選択肢(手術、EBRT、小線源療法、監視療法)を提示し、客観的な立場で相談にのる必要がある。

・小線源療法を選択する場合、患者は厳格な品質保証基準を提供してくれる医療施設に行くべきである。

少し補足しておきます(武内@ひげの父さん)
非再発率は、生物学的等価線量(BOD)が200~220Gyぐらいまでは、ほぼ照射線量に比例するので、外照射単独より小線源療法を併用したほうが良い成績がでると思われますが、複数の治療法を重ねると治療期間が延びることの他、副作用もやはり増大する可能性があるので、病状、年齢、健康状態などを総合的に考慮し、柔軟な判断をすべきと思われます。
外照射の技術の進歩も著しく、近年は同時ブーストが可能なSIB-IMRTなども使われるようになってきました。そのような場合には、小線源によるブーストの必要性は薄くなると思われます。

2017年2月17日金曜日

骨転移へのゾレドロン酸静注は12週間隔でよい

Andrew L. Himelstein氏(米Helen F. Graham Cancer Center & Research Institute)らは、通常4週間隔で用いられるゾレドロン酸(ゾメタ等)の静注の投与間隔を、12週まで伸ばす非劣性比較試験を行い、12週間隔でも効果は劣らないと報告した。(JAMA誌2017年1月3日号)

条件を満たした1822人の患者は911人ずつ、4週間隔群と12週間隔群に割り付けられた。
どちらの群の患者も、1日に500mgのカルシウムと400~800IUのビタミンDを服用するように指示を受けた。
主要評価項目は、2年間に、骨関連イベント(骨折、脊髄圧迫、骨の放射線治療、骨の手術)を経験した患者の割合とした。
割り付けから2年間に骨関連イベントを経験したのは、4週間隔群の260人(29.5%)と12週間隔群の253人(28.6%)だった。
 
       放射線治療   骨折    脊髄圧迫   骨手術
  4週間隔群    185人     62人    23人      22人
12週間隔群    163人     79人     30人      42人

 癌の種類別では、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫で、骨関連イベントの発生率に有意な差はなかった。疼痛スコア、ECOG PSスコア、顎骨壊死の発生率、腎機能障害の発生率でも、有意差は見られなかった。

 これらの結果から、骨転移がある癌患者に対するゾレドロン酸の12週間隔の投与は、標準的な4週間隔の投与と比較して、2年間の骨関連イベントを増やさないことが示され、治療の選択肢として許容できると結論している。
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/jama/201701/549835.html